Ipertermia intracranica non invasiva

IPERTERMIA INTRACRANICA NON INVASIVA MEDIANTE LA TECNICA DI TRASFERIMENTO ELETTRICO CAPACITIVO TEC (*)
RISULTATI DELLA TERMOMETRIA CEREBRALE ED INTRATUMORALE

Riassunto
Obiettivo di questo lavoro è la valutazione degli effetti dell’aumento termico ottenuto a livello cerebrale e intratumorale
mediante una tecnica non invasiva di ipertermia intracranica con RF di 0,7 MHz, – Trasferimento Elettrico Capacitivo – (TEC), creato nel 1985 da INDIBA (*). Nella letteratura non esistono riferimenti di termometria in tempo reale con un metodo non invasivo di ipertermia intracranica. I valori termici ottenuti negli otto pazienti studiati hanno mostrato che, durante l’applicazione della TEC, esisteva un differenziale di temperatura a livello cerebrale in funzione della profondità. Fra il tessuto tumorale e quello cerebrale perilesionale la differenza è stata da 0.3 a 0.7 °C. A livello cerebrale l’aumento di temperatura ha avuto oscillazioni fra 0.7 e 1.5 °C in funzione dell’angolo di incidenza dell’elettrodo esterno e della profondità della sonda termometrica. L’osservazione secondo cui in nessun caso si è ottenuto nel tessuto cerebrale adiacente al tumore una temperatura superiore ai 39.2 °C suggerisce l’innocuità del metodo relativamente al possibile interessamento del tessuto cerebrale sano e sembra confermare i dati di assenza di lesioni sui tessuti ed organi degli animali da laboratorio, evidenziati negli studi anatomo-patologici, con la TEC, realizzati nel 1990. Il maggior e un po’ più prolungato aumento termico, osservato a livello tumorale, lo abbiamo denominato “effetto serra”.

Parole chiave
Ipertermia intracranica non invasiva. Termometria cerebrale ed intratumorale. Trasferimento Elettrico Capacitivo – TEC – Indiba.

Gli studi sull’effetto del calore somministrato a cellule tumorali sono iniziati da più di mezzo secolo. I lavori “in vivo” e “in vitro” 9,11,13,14,17,20 sulle colture tumorali, e nella sperimentazione animale, hanno dimostrato l’effetto letale di temperature di 43 °C sulle cellule tumorali.
L’ipertermia aumenta le già note sfavorevoli condizioni metaboliche dei tessuti tumorali – mezzo più acido, ipossico ed ischemico -, a causa della minore autoregolazione dei vasi neoformati.
Gli effetti biologici ed oncologici dell’ipertermia sulle strutture cellulari ed il sistema immunologico sono stati motivo di centinaia e centinaia di pubblicazioni ed un gran numero di autori1,4,11,12,15,16,18 ha dimostrato l’efficacia dell’ipertermia
come metodo in ausilio alla radioterapia (RT), chemioterapia (QT) e brachiterapia.
Nel 19925 abbiamo applicato questo nuovo metodo, non invasivo, di ipertermia intracranica (TEC, creato e sviluppato nel 1985 da INDIBA), pubblicando i risultati emersi da questi studi preliminari sui gliomi maligni e sull’edema cerebrale peritumorale.
Non esistono nella letteratura descrizioni su misurazioni, in tempo reale, della temperatura intracranica durante l’applicazione di un metodo di ipertermia non invasivo. La struttura ossea del cranio è stata da 15 anni un ostacolo  insormontabile per ottenere un’ipertermia selettiva e controllata, a livello cerebrale, mediante metodi non invasivi. È molto importante ricordare che la radiofrequenza (RF), con frequenze superiori ai 2 MHz, e certamente le microonde, pur producendo un variabile grado di ipertermia hanno il grave inconveniente di provocare una estesa distruzione tissutale per frizione molecolare. 
Inoltre, per il loro utilizzo a livello intracranico necessitano di tecniche invasive e di sistemi di refrigerazione10,21. Il calore diretto (diverso dall’induzione di temperatura interna), prodotto mediante l’inserimento con tecnica stereotassica8 di resistenze elettriche intracraniche oltre che necessitare di un procedimento invasivo non ottiene un incremento della temperatura omogenicamente distribuito nella massa tumorale.
L’induzione di incremento della temperatura intracranica mediante campi magnetici19 – tecnica non invasiva – presenta il grave inconveniente di aumentare la pressione intracranica (PIC).
È importante sottolineare anche che la RF, fra gli 0,1 e 0,3 MHz, produce stimoli indesiderabili sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) e per questo motivo, tutte le apparecchiature di diatermia utilizzate in chirurgia si servono di frequenze che oscillano tra gli 0,45 e gli 0,6 MHz.
Il metodo di ipertermia intracranica, non invasiva, creato nel 1985 (*) si basa sul Trasferimento Elettrico Capacitivo (TEC) con frequenze fra gli 0,50 e gli 0,70 MHz che non presentano nessuno degli inconvenienti summenzionati.
Il fondamento fisico della TEC consiste in un generatore di elettroni – energia fredda – che crea un campo elettrico intracranico mediante un metodo capacitivo, simile a quello di un condensatore (Figura 1); quando il campo elettromagnetico attraversa i tessuti, che sono caratterizzati da una loro propria resistenza (impedenza), si genera una potenza elettrica in watt, che si trasforma in calore.

Un elettrodo esterno mobile agisce come prima piastra del condensatore e la sua copertura isolante agisce come dielettrico.
I tessuti del paziente, connessi a una piastra di ritorno, agiscono come seconda piastra.
L’aumento termico è indotto internamente e non per trasmissione dall’esterno.
La presente pubblicazione ha come finalità quella di presentare i risultati di un metodo di termometria intracranica a livello cerebrale e tumorale, misurata in tempo reale, durante l’applicazione esterna della TEC, a sostegno delle tesi circa l’innocuità di questa tecnica di ipertermia sul tessuto cerebrale sano.

MATERIALE E METODI
Per questo studio è stato utilizzato il seguente materiale:
– Apparecchio generatore di RF: MD-304, da 0,70 MHz a 85 W (Figura 2). 
– Elettrodi esterni con rivestimento isolante da 2 a 3 cm di diametro.
– Piastra conduttrice di ritorno (terra) di superficie maggiore rispetto all’elettrodo di applicazione esterna.
– Sonda termometrica metallica malleabile e isolata di 0,6 mm di diametro con una punta attiva da 0,5 mm di lunghezza, e un
termometro elettronico digitale schermato per RF, Hibok16 (Figura 3). 

Data l’approvazione per l’applicazione clinica di questa tecnica di ipertermia nel 1990 nel HUGTP, e la documentazione degli studi sperimentali e dei certificati di omologazione internazionali (**), è stato necessario unicamente richiedere la corrispondente autorizzazione dei familiari dei pazienti per studiare gli otto casi trattati in questo lavoro.
In tutti è stata collocata una sonda termometrica a livello intracranico, dopo un intervento di chirurgia subtotale per glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma anaplastico (AA), con localizzazione polare, nell’emisfero cerebrale non dominante. In sei casi la sonda termometrica è stata dislocata a livello del tessuto cerebrale perilesionale. In altri due casi, oltre alla sonda cerebrale, ne è stata collocata una seconda all’interno dei resti tumorali. Entro le prime 24 ore del periodo postoperatorio, previo controllo Rx e/o TAC della posizione della sonda, si è proceduto in tutti i casi all’applicazione della TEC,
per un periodo di tempo dai 6 agli 8 minuti, nella direzione il più perpendicolare possibile alla posizione della sonda termometrica, procedendo alle relative registrazioni termometriche. 
Inoltre, in uno dei casi, previa applicazione della TEC, è stato realizzato un controllo orario delle rilevazioni termometriche intracranicocerebrale e intratumorale, così come della temperatura ascellare e della pressione arteriosa.

RISULTATI
Nelle registrazioni orarie del periodo postoperatorio – prima dell’applicazione della TEC è stata verificata una differenza da 0,5 a 1,5 ºC tra le temperature ascellare e intracranica. Non è stata osservata, invece, una differenza significativa tra la temperatura intratumorale e quella del tessuto cerebrale perilesionale (Figura 4).

Le registrazioni della pressione arteriosa, frequenza  respiratoria, pO2 e pCO2 non hanno mostrato significative variazioni in relazione alle variazioni di temperatura. Nelle registrazioni selettive della temperatura cerebrale, durante l’applicazione della TEC, i dati più significativi sono stati i seguenti (Figura 5):
– l’incremento di temperatura è stato in relazione alla profondità della sonda termometrica e all’angolo di incidenza dell’elettrodo esterno;
– la temperatura non ha oltrepassato in nessun caso i 39,2 ºC;
– l’incremento termico, nella fase iniziale, si è prodotto in vari casi con sufficiente velocità seguito da una leggera caduta. Ma dopo solo 2/3 minuti si è ripristinato il valore di rialzo termico iniziale.

Nei due casi in cui sono state realizzate delle misurazioni simultanee delle temperature a livello cerebrale e intratumorale, indipendentemente dalla profondità, il fatto che l’incremento termico è stato un po’ maggiore a livello tumorale (da
0,3 a 0,7 ºC), con una discesa sino alla temperatura iniziale un po’ più lenta a tale livello (Figura 6).

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
Dall’analisi dei risultati ottenuti crediamo si possano trarre le seguenti conclusioni:
– Le temperature cerebrale e tumorale senza applicazione della TEC non mostrano differenze rilevabili come c’era da attendersi.
– L’incremento termico ottenuto a livello cerebrale- transitorio e in un volume limitato – non ha mai superato i 39,2 ºC, limite che non può essere considerato, a nostro giudizio, pericoloso giacché è quello che può instaurarsi in tutto il cervello, con una temperatura ascellare superiore a 39,5 ºC. Benché non esista bibliografia per trarre conclusioni definitive al riguardo, i dati
rilevati e l’utilizzo senza complicazioni della TEC per più di un decennio nella nostra attività su lesioni tumorali e ischemiche cerebrali, rafforzano chiaramente l’ipotesi dell’innocuità di questa tecnica. Tuttavia, non dimentichiamo che, benché non si possa affrontare una discussione scientifica approfondita sugli effetti dei campi elettromagnetici a livello molecolare, salvo quelli già menzionati delle frequenze superiori ai 2 MHz, i lavori sperimentali realizzati dal dottor A. Úbeda presso i Servizi di Bioelettromagnetica e Biochimica del Dipartimento di Ricerca dell’Ospedale Ramón y Cajal di Madrid – con un apparecchio TEC usato esclusivamente a livello “atermico” (**) -, la frequenza di lavoro della TEC (0,5 MHz) non presenta caratteri di nocività per colture cellulari di linfociti primari o altre cellule sane, anzi ne migliora la vita media, mentre provoca una significativa diminuzione della popolazione cellulare patologica in casi di epatocarcinoma e neuroblastoma.
Circa la discreta discesa termica osservata a livello cerebrale, in vari casi, dopo una risalita iniziale Durante l’applicazione della TEC, riteniamo che questa possa attribuirsi alla conosciuta autoregolazione vascolare del tessuto cerebrale sano che attraverso un meccanismo di vasodilatazione compensatoria garantisce la migliore dissipazione termica. La differenza di temperatura, che a uguali livelli di profondità si manifesta, tra il tessuto cerebrale sano e quello patologico tumorale con una curva di dissipazione più lenta in quest’ultimo, potrebbe essere dovuta alla minor autoregolazione vascolare del tessuto
tumorale, già descritta ampiamente nella letteratura:
circostanza questa che favorirebbe una ritenzione termica più prolungata nei tessuti patologici definita “effetto serra”.

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